3 июля 1981 года «Нью-Йорк Таймс» опубликовала ныне знаменитую статью под заголовком “Редкая форма рака найдена у 41 гомосексуалов.” В статье описывается внезапное распространение среди геев Нью-Йорка и Лос-Анжелеса редкого рака кожи под названием саркома Капоши (СК). Ранее было известно, что этот рак в первую очередь поражает пожилых людей средиземноморского и еврейского происхождения, которые могли жить с этим заболеванием в течение многих лет. Теперь, напротив, это затрагивало молодых, здоровых мужчин и приводило к смертельному исходу. Это было первое упоминание в СМИ о том, что позже станет эпидемией СПИДа.
Часто проявляясь яркими фиолетовыми пятнами, повреждения, вызванные СК, были одним из основных симптомов, по поводу которых пострадавшие обращались за помощью врачей. СК была ведущим симптомом у около 50% больных СПИДом в 1981 году. Врачи, имеющие в распоряжении не много других вариантов, часто лечили своих новых раковых пациентов с помощью химиотерапии.
СПИД обнаружил свою связь с раком незадолго до того, как оппортунистические инфекции затмили СК в качестве основного признака этого состояния, и того, как ученые начали понимать, что оба этих признака есть результат загадочного поражения иммунной системы. Но эта ранняя связь с раком имела далеко идущие последствия для развития эпидемии. Появившись в то время, когда рак рассматривался как угроза здоровью нации номер один, СПИД изначально привлек к себе внимание – когда он вообще привлек к себе внимание – исследователей, надеющихся понять рак.
“То, что мы можем извлечь из изучения этой группы лиц о раке в общем – как он передается, что его вызывает, возможно, как его остановить, – абсолютно невероятно”, сказал Маркус Конант, доктор медицинских наук, врач из Сан-Франциско, который лечил некоторые из первых случаев СПИДа, в интервью CBS в июне 1982 года.
Эпидемия рака среди мужчин-геев, казалось, позволяла предположить, что рак может иметь прослеживаемую причину – одну, которая, будучи определена, может помочь найти лечение рака вообще. Этого не произошло. Тем не менее, эта научная работа -большая часть которой финансировалась Институтом исследований рака (CRI) – заложила основу для нашего понимания СПИДа. Без этого исследования рака, вполне вероятно, ученые не обнаружили бы тогда причину СПИДа.
Охота за вирусом рака
Для того, чтобы в полной мере оценить ту роль, которую рак играет в исследованиях СПИДа, мы должны вернуться к 1960-е годы, когда исследователи убедились, что рак имеет вирусную природу. Гипотеза о вирусной природе рака была впервые выдвинута еще в 1911 году биологом по имени Пейтон Роус из Института Рокфеллера, который предоставил убедительные доказательства того, что вирус переносит рак у кур. Но более широкое научное сообщество отнеслось к этому скептически, и его исследование в значительной степени игнорировалось в течение следующих 50 лет. Интерес к идее вирусной природы рака пропал до 1960-х годов, когда Людвик Гросс из медицинского центра по делам ветеранов в Бронксе открыл, что вирусы могут вызывать лейкемию у мышей. (См. Timeline of Progress).
Эти открытия вызвали взрыв исследований. В 1968 году Национальный институт рака (NCI) открыл свою Специальную программу по вирусу рака, с целью выявления вирусов рака человека, похожих на те, которые вызывают рак у кур и мышей. Была надежда, что, точно определив вирусы рака в организме человека, можно было бы создать вакцины против них и предотвратить рак. Однако, несмотря на более чем десятилетние исследования, эти усилия в значительной степени не оправдались, и к концу 1970-х годов многие исследователи разочаровались в идее. Когда программа в 1980 году была прекращена, медики согласились, что вирусы не были существенной причиной рака у человека.
И вот появился СПИД. Распространение саркомы Капоши, известной в просторечии как “гей-рак” , снова вдохнуло жизнь в парадигму вируса рака. Неожиданно, рак появлялся в кластерах связанных друг с другом людей, вызывая предположение, что передающийся биологический агент, такой, как вирус, был его причиной.
“Рак не считается заразным”, написал репортер «Нью-Йорк Таймс» Лоуренс Альтман в своей статье в 1981 году. “Но условия, которые могли бы спровоцировать его, такие, как конкретные вирусы или факторы окружающей среды, могли бы объяснить вспышки среди одной группы”.
Поскольку было известно, что вирусы вызывают рак у некоторых лабораторных животных, естественно было подозревать вирусную природу подобных заболеваний у этих людей. И действительно, люди со СПИДом были инфицированы довольно большим количеством различных вирусов, включая цитомегаловирус, вирусы гепатита В и герпеса. Но в этом букете разнообразных вирусов не было ничего нового. Почему же они теперь вызвали эпидемию рака?
“Я искренне сомневаюсь, что кто-либо рассматривал бы ретровирус в качестве этиологического агента СПИДа, пока HTLV-I не был выделен”. — Андерс Волн
Среди немногих ученых, все еще исследовавших вирус рака в то время, был Роберт Галло, доктор медицинских наук, из NCI. Галло искал вирусные причины рака с начала 1970-х годов, когда, как практикующий онколог, он стал интересоваться причинами детской лейкемии. Даже после того, как интеллектуальный поток повернулся против него, он продолжал работать над этой темой. В 1980 году настойчивость Галло принесла плоды. Он обнаружил вирус, который он назвал T- лимфотропный вирус человека (HTLV-I), который был связан с редкой формой лимфомы у людей. Как следует из названия, вирус был специфичен для иммунных клеток, называемых Т-клетками, которые он заражает, вызывая их бесконтрольную репликацию. Мало того, этот вирус был ретровирусом – тем же самым видом вируса, который, как обнаружили Рауса и Гросс, вызывает рак у животных, и который изначально побудил искать вирус рака человека. Ретровирусы являются вирусами, которые переводят свой генетический материал, зафиксированный в РНК, в ДНК с помощью фермента обратной транскриптазы. Вирусная ДНК затем вставляется в ДНК хозяина, где она копируется, чтобы воспроизвести больше новых вирусов. В следующем году был открыт второй ретровирус человека, HTLV-II, связанный с другой формой рака. Это были первые вызывающие рак ретровирусы, обнаруженные в организме человека.
Галло начал думать о ретровирусах как о причине СПИДа в 1982 году, после того. Как услышал об эпидемии от исследователей Центра по контролю и профилактике заболеваний (CDC). К тому времени существовал по меньшей мере десяток различных теорий о причинах СПИДа, включая употребление наркотиков и другие неинфекционные причины. Но размышления Галло о ретровирусах подкреплялись его предыдущими открытиями.
Всего лишь два года спустя, в 1984 году, на страницах Science, Галло представил доказательства того, что вновь выявленный ретровирус является причиной СПИДа. Этот вирус, который Галло назвал HTLV-III, впервые был обнаружен в клетках больного СПИДом в предыдущем году Люком Монтанье, доктором медицины, и Франсуазой Барре-Синусси, доктором философии, в Институте Пастера в Париже (работа, за которую они получили в 2008 году Нобелевскую премию по физиологии и медицине). Галло подтвердил, что этот вирус является причиной СПИДа, показав, что антитела к вирусу были обнаружены в крови 48 пациентов со СПИДом или пред-СПИДом, но не у здоровых людей; что вирус может быть обнаружен в сперме людей, больных СПИДом; и что этот вирус может быть выделен из Т-клеток, полученных от больных СПИДом.
Обнаружение вируса-причины, переименованного в вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), стало важным этапом в преодолении эпидемии, проложив путь к анализу крови и способу скрининга доноров крови. Но основу этого заложили исследования рака.
Оба – Галло и Монтанье – смогли сделать свои открытия благодаря предыдущему исследованию Галло рака Т-клеток. Именно благодаря этой области исследований рака лаборатория Галло определила основной фактор роста для Т-клеток, называемый интерлейкин-2 (IL-2). Без IL-2 не было бы возможным выращивать Т-клетки в культуре достаточно долго, чтобы изолировать вирус СПИДа. Кроме того, до того, как Галло обнаружил HTLV-I, не было известно никаких вирусов, которые специально поражали бы Т-лимфоциты – те же самые клетки, которые страдают при СПИДе.
“Я искренне сомневаюсь, что кто-либо рассматривал бы ретровирус в качестве этиологического агента СПИДа, пока HTLV-I не был выделен”, писал Андерс Волн, вирусолог из Каролинского института в Швеции, в его историческом обзоре 2009 года.
Это не конец связи СПИДа и рака. Исследования рака помогли объяснить, как ретровирус может быть в состоянии вызывать как рак, так и иммунодефицит – кажущийся парадокс того времени. В конце концов, предыдущие ретровирусы, обнаруженные Галло, были причиной бесконтрольного размножения Т-клеток (т.е. они вызывали рак), в то время как то, что вызывало СПИД, уничтожало Т-клетки. Ретровирусы как причина СПИДа обретают смысл только тогда, когда это рассматривается в контексте других исследований – рака животных, – многие из которых возглавляли ученые из CRI.
“Синдром угасающего котенка”
Бывший медицинский директор CRI Ллойд Дж. Олд, доктор медицины, имел давнишний интерес к раковым заболеваниям животных. В 1975 году, при финансовой поддержке CRI, он помог учредить Клинику рака животных Доналдсона – Этвуда – медицинский центр в Нью-Йорке, который по сей день специализируется на лечении животных, больных раком. Олд верил, что важные уроки о раке человека можно извлечь, изучая рак у животных, и это был лишь один из способов, которыми он поддерживал эти усилия.
В 1969 году Олд принял выпускника – ветеринара из Университета штата Пенсильвания, чтобы выполнить докторскую работу в своей лаборатории в Мемориале Слоун Кеттеринг. Этот докторант, Уильям Харди, доктор ветеринарии, доктор философии, был заинтересован в изучении недавно обнаруженного ретровируса, называемого вирусом кошачьей лейкемии (FeLV), который вызывает рак у кошек. В частности, Харди был заинтересован в понимании того, как передается ретровирус.
“В то время было догмой то, что эти типы вирусов, у мыши и курицы, передаются вертикально – наследуются через яйцеклетку – от одного поколения к другому”, – говорит Харди. – “Вы не подцепите их как заразу”.
Но Харди знал о случаях, когда группы неродственных кошек, казалось, «подхватывали» рак, равно как и другие отдельные свидетельства, заставляющие предположить его заразную природу, так что он решил изучить этот вопрос непосредственно.
Используя тест крови, который он разработал при финансовой поддержке CRI, Харди показал, что неродственные кошки, живущие с как минимум одной кошкой с типом рака, называемым лимфосаркомой, имели гораздо больше шансов сами заразиться FeLV. Более того, эти FeLV – позитивные кошки имели в 900 раз больше шансов того, что у них разовьется рак, чем в противном случае. Эта работа, опубликованная в Nature в 1973 году, была первой, в которой было показано, что вирус, вызывающий рак, может распространяться «горизонтально» через тесный контакт – в данном случае, через кровь или слюну.
В этот момент, он сказал, «весь ад вырвался на свободу», потому что люди не верили, что эти вирусы могли распространяться горизонтально. Но подтверждение результатов было опубликовано, что в конечном итоге позволило исследователям разработать вакцину против вируса – первую вакцину для предотвращения рака естественного происхождения.
В дополнение к тому, что он является причиной рака, FeLV также получил известность как причина так называемого «синдрома угасающего котенка», иммунодефицита, от которого кошки чахли. Фактически, говорит Харди, больше кошек умирает от эффекта подавления вирусом иммунитета, чем от рака. Как некоторые перспективные исследователи отмечали в то время, синдром у кошек был очень похож на СПИД у людей.
«Мы назвали это КСПИД», – говорит Харди. – «От ‘кошачий СПИД’».
Среди первых, кто сделал этот интеллектуальных прыжок, был молодой исследователь Дон Фрэнсис, доктор медицины, доктор наук, который выполнил свою докторскую работу по FeLV в лаборатории Макса Эссекса, доктора ветеринарии, доктора философии, в Гарварде. Эссекс работал в тесном сотрудничестве с Олдом и Харди; он был соавтором работы, напечатанной в Nature в 1973 году. Фрэнсис хотел узнать, может ли FeLV передаваться от кошек к их хозяевам – людям, – и, следовательно, может ли распространять рак среди них. К счастью, это оказалось невозможным, но работа Фрэнсиса по FeLV наложила неизгладимый след на его мышление.
Когда начался кризис, связанный со СПИДом, Фрэнсис работал полевым агентом на CDC в Аризоне. Раньше он исследовал гепатит B в сообществе геев, и теперь CDC пригласила его изучить новый кластер саркомы Капоши и пневмоцистной пневмонии, описанной у геев.
“Это кошачья лейкемия у людей”. – Дон Фрэнсис
Страстный и откровенный, Фрэнсис быстро проявил себя как один из самых важных исследователей ранней эпидемии СПИДа. Его усилия открыть причину заболевания легли в центр сюжета фильма «Затянувшаяся музыка» (1993), основанного на книге Рэнди Шилтса, вышедшей в 1987 году. Фрэнсис (сыгранный в фильме Мэтью Модайном) и его соллеги из СDC собрали первые убедительные доказательства того, что СПИД является заболеванием, передающимся половым путем. В частности, они отметили, что способы передачи и затронутые группы – те же самые, что и для гепатита В, вирус которого передается через кровь.
Но у Фрэнсиса также была теория о том, что может быть причиной болезни – ретровирус, подобный FeLV. «Это кошачья лейкемия у людей», – сказал Фрэнсис, отчитываясь своему наставнику, Максу Эссексу, по телефону в один из июньских дней в 1981 году. Он думал о работе по подавляющим иммунитет свойствам FeLV , которую провели Эссекс и Харди.
Галло также пришла в голову идея о связи ретровирусов и СПИДа на основании исследований FeLV, в беседе с Вильямом Джареттом, доктором философии, первооткрывателем FeLV, наряду с Эссексом и Харди. И все эти исследователи – Олд, Харди, Эссекс, Джатерр, Галло, Монтанье и Фрэнсис – были заинтересованы изначально в роли, которую вирусы играют в развитии рака.
Первые союзники в исследованиях эпидемии ВИЧ
Возможно, потому, что СПИД рассматривался как заболевание гомосексуалов и людей, зависимых от наркотиков, правительство США не сразу предоставило финансовую поддержку научным исследованиям причин и лечения СПИДа. В письме своим руководителям из CDC, которое Дон Фрэнсис написал в апреле 1983 года, отмечалось: «Ответ нашего правительства на эту катастрофу остается слишком незначительным… На сегодняшний день неадекватное финансирование серьезно ограничивает нашу работу и предположительно углубляет проникновение заболевания в популяцию Америки».
На раннем этапе было признано лидерство CRI в обеспечении финансовой поддержки исследований СПИДа и шагов, предпринятых, чтобы заполнить пробелы в знаниях. Если люди с ослабленным иммунитетом заболевали раком, то это должно было так случаться, потому что иммунная система обычно функционирует так, чтобы держать рак под контролем, и ученые CRI были заинтересованы в том, чтобы понять эту связь.
“СПИД – это главная проблема и главная загадка—настоятельная проблема, которая заслуживает специальной программы CRI”. – Ллойд Олд
В феврале 1983 года CRI предоставила критически важные фонды для того, чтобы поддержать встречу по СПИДу и саркоме Капоши, проведенную в лаборатории Колд Спринг Харбора в Нью-Йорке. Встреча была организована Байджином Сафаи, доктором наук, экспертом по саркоме Капоши в Мемориал Слоун Кеттеринг Кансер Центре, а ныне – членом Ученого Совета CRI. Сафаи говорит, что он предложил созвать совещание, потому что в то время в научном мышлении было так много разногласий между онкологами, пытающимися вылечить рак химиотерапией, и молекулярными биологами, ищущими вызывающие рак онкогены.
«Я сказал, ‘Можем ли мы провести встречу в Колд Спринг Харборе и позвать на нее всех, чтобы внести ясность в эту эпидемию’?”
Встреча была запланирована, и все “большие головы” ученого мира были на нее приглашены, но информация о ней хранилась в строгой тайне. О ней не было объявлено публике, и СМИ не были проинформированы.
«Мы очень боялись, что люди не будут высказывать свое мнение, мы говорили – не бойтесь делать предположения, – предположения были одним из немногих инструментов, которые мы имели», – говорит Уильям Topp, доктор философии, в то время старший научный сотрудник Колд Спринг Харбор, один из организаторов встречи, который способствовал получению финансирования от CRI.
Встреча достигал своей цели. В ней приняли участие многие ведущие вирусологи и онкологи мира, и на ней были обсуждены многие важные гипотезы, включая ту, которая в конечном счете оказалась решающей.
«Это был первый раз, когда люди заговорили о ретровирусах», – припоминает Клиффорд Лейн, доктор медицины, ученый Национального института здоровья, который принимал участие в этой знаковой встрече.
Позже в том же году, в июне 1983, CRI выделил 350 000 долларов США на новый исследовательский проект, посвященный СПИДу. Затем медицинский директор Ллойд Дж. Олд сказал, что в то время «СПИД был главной проблемой и главной загадкой – настоятельной проблемой, которая заслуживает специальной программы CRI». Среди исследователей, получивших финансирование, был доктор Сафаи, который получил 50 000 долларов США на изучение интерферона как средства от саркомы Капоши. Этот проект был поддержан совместно CRI и организацией «Кризис здоровья мужчин – геев» (GMHC), по распоряжению активиста и писателя Ларри Крамера.
Доктор Сафаи сыграл более влиятельную роль в понимании эпидемии, чем многие могут себе представить. Кроме организации встречи, о которой мы сказали выше, он также внес вклад в исследования, которые привели к открытию вируса иммунодефицита человека. Кровь его пациентов с саркомой Капоши была использована в лаборатории Галло для идентификации вируса HTLV-III, что привело к разработке диагностического теста на ВИЧ ELISA.
«Первые протестированные 100 пациентов были моими пациентами», – говорит Сафаи. – «Это было первое тестирование на СПИД в мире».
Доктор Сафаи сказал, что его присоединение к исследованиям эпидемии было в большой степени делом случая, результатом того, что он был одним из немногих исследователей, работавших над саркомой Капоши во время вспышки эпидемии ВИЧ. В 1980 году он опубликовал важную статью о СК, в которой приводил свидетельства в пользу того, что рак, скорее всего, вызывается вирусом, и связывал его с иммунодефицитом, возникающим, когда работа иммунной системы нарушена, как это иногда происходит при трансплантации органов, например. «Внезапно я начал получать телефонные звонки из Соединенных Штатов и Европы, мне задавали все эти вопросы, и поэтому я кончил тем, что оказался в центре этой эпидемии».
Он сказал, что от начал сотрудничать с Галло, потому что он и раньше подозревал, что СПИД имеет ретровирусную природу, и узнал от своего коллеги Вильяма Харди (эксперта по кошачьей лейкемии), что Галло был единственным человеком, который умел культивировать этот ретровирус. «Харди был единственным, кто сказал – «У Галло есть лаборатория и технология, чтобы решить эту задачу».
Изначально, Сафаи думал, что, какой бы вирус ни вызывал СПИД, он же будет ответственным за саркому Капоши. Но неожиданно выяснилось, что в этом случае работают два вируса – один вызывает иммунодефицит, а другой – саркому Капоши. Вирус, вызывающий саркому Капоши (герпесвирус-8) был случайно открыт в 1994 году.
Доктор Сафаи помнит то время – оно было невероятно захватывающим, но и пугающим. «Потому что мы знали, что это вирус, но не знали, как он распространяется. Так что всегда, каждый минуту дня, оставалась вероятность, что мы можем заразиться».
Доктор Харди также припоминает этот период как стимулирующий, и особенно высоко ценит многолетнюю работу в качестве коллеги Ллойда Олда. “Я не думаю, что доктор Олд был вознагражден по заслугам за свою работу по ретровирусам”, – говорит Харди. – “Он был пионером в этой области.”
Теперь мы знаем, что вирусы вызывают примерно 10% -15% злокачественных опухолей человека, в том числе саркому Капоши, лимфому Беркитта, рак печени и рак шейки матки. Вакцины для предотвращения некоторых видов рака, вызываемых вирусами, в настоящее время существуют, в том числе гардасил, вакцина против рака шейки матки, которая была разработана иммунологом Ианом Фрэзером при финансовой поддержке CRI. Несомненно, эти разработки в долгу у вирусной парадигмы рака, которую СПИДа помог возродить.
И тем не менее, большинство главных типов рака – убийц – легкого, молочной железы, толстой кишки, – как известно, не имеют вирусных причин. Более того, ретровирусы, как известно, вызывают лишь очень малую долю злокачественных опухолей человека, в отличие от животных. Таким образом, большой прорыв в области рака, предвещавшийся в начале эпидемии СПИДа, не случился.
«Появление СПИДа помогло нам думать о все большем и большем количестве вирусов, вызывающих рак” – говорит Сафаи. – “Но даже 30 лет спустя по-прежнему в отношении очень малого количества вирусов показано, что они вызывают рак.” В конечном счете, рак сделал больше для борьбы со СПИДом, чем СПИД сделал для борьбы с раком.
CRI поддерживал исследования с самого начала эпидемии СПИДа, но его участие на этом не закончилось.
Признавая поистине глобальный характер эпидемии, в конце 1980-х и начале 1990-х, CRI стал устойчивым источником финансирования исследований в области СПИДа в Африке, поддержав несколько международных симпозиумов.
С того времени CRI предоставил почти 6 млн долларов США на финансирование более чем 50 исследователей, изучающих ВИЧ. Работа этих исследователей дала нам поистине глубокое понимание того, как действует ВИЧ, разрушая иммунную систему, что открывает путь для совершенствования методов лечения не только ВИЧ, но и рака, аллергии и других заболеваний, связанных с иммунитетом.
08 августа 2014 г.
Мэтью Тонтонос
Перевод с английского: Гульнара Курманова
